进展一：胆固醇代谢调节纳米脂质体改善化疗/光热治疗逆转CD8+T细胞衰竭
通过化学和光热剂刺激免疫原性细胞死亡（ICD）可引发抗肿瘤免疫反应，从而促进肿瘤治疗。然而，癌细胞中异常的胆固醇积累会促进肿瘤存活和转移，而肿瘤微环境中高浓度的胆固醇会导致T细胞衰竭。针对这一问题，燕双仟教授团队制备了一种可调节胆固醇的纳米脂质体（ictLipo），其封装了IR806、替拉扎明和胆固醇氧化酶（ChOx），以增强化疗/光热激活的ICD和抗肿瘤免疫反应（图1），释放的ChOx可以氧化胆固醇，同时伴随着氧气消耗和ATP减少，而肿瘤内的代谢性缺氧激活了替拉扎明的毒性，同时ATP减少通过抑制HSP70强化了IR806的光热治他们发现这种交互策略能引发强烈的ICD并逆转T细胞衰竭。当与免疫检查点阻断联合使用时，ictLipo能够有效抑制两种肿瘤模型中的乳腺癌转移。这种交互策略为胆固醇代谢的免疫学方面带来了新的启示，并可能为治疗乳腺癌提供新的策略。
图1 胆固醇耗竭介导的化疗/光热疗法（CD-CT/PTT）以及随后的免疫抑制肿瘤微环境逆转和T细胞耗竭抑制来刺激抗肿瘤免疫反应的ictLipo纳米平台示意图。
该项研究成功构建了一种胆固醇去除型纳米脂质体（ictLipo），它能够改善CT/PTT效果，并激发强大的抗肿瘤免疫反应。ictLipo能够启动缺氧激活的CT，并通过胆固醇去除增强PTT，从而引发强烈的免疫细胞死亡（ICD）反应。重要的是，ictLipo的胆固醇去除能力还可以逆转CD8+ T细胞的衰竭，从而通过与αPD-1检查点阻断剂的联合使用实现有利的免疫治疗。研究结果表明，仅仅通过去除胆固醇就可以缓解肿瘤转移和侵袭以及T细胞的衰竭，为三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗提供了一种简便且简单的策略。
相关工作以“Cholesterol Metabolism Regulated Nanoliposome Ameliorates Chemo/Photothermal Therapy Reversing CD8+ T Cell Exhaustion”为题，发表在《Exploration》（新锐分区1区TOP）杂志（IF=30.4）。我院博士研究生薛盼盼为论文第一作者，燕双仟教授和南方生物医学研究中心曾雪梅副研究员为本文通讯作者。
论文链接：https://doi.org/10.1002/EXP.20240123
进展二：用于转移性癌症铁死亡-免疫治疗协同效应的仿生催化纳米平台
癌症转移是癌症相关死亡的主要原因，但免疫抑制性肿瘤微环境使三阴性乳腺癌等“免疫冷”肿瘤对免疫检查点阻断反应有限。诱导免疫原性细胞死亡（ICD）可将“冷”肿瘤转为“热”肿瘤，其中铁死亡因脂质过氧化和损伤相关分子模式（DAMPs）释放而具有免疫原性，但现有铁死亡诱导剂疗效不稳定，且缺乏与先天免疫激活的直接联系。白腐真菌锰过氧化物酶（MnP）可利用H2O2将Mn2+氧化为Mn3+-有机酸复合物，介导强氧化反应；同时Mn2+可激活cGAS-STING通路。因此，MnP有望通过直接催化细胞膜多不饱和脂肪酸过氧化诱导铁死亡，并同步激活先天免疫，为转移性“冷”肿瘤治疗提供新策略。
图2：MnP触发的脂质代谢调节纳米复合材料MnMSN@MnP-PE增强铁死亡和抗肿瘤免疫的示意图。
针对这一问题，燕双仟教授团队研究开发了一种仿生MnP封装介孔二氧化硅纳米平台（MnMSN@MnP-PEG），将酶促生物催化与无机纳米酶活性协同整合，用于铁死亡-免疫协同抗肿瘤治疗（图二）。该平台通过催化脂质过氧化并耗竭GSH，有效诱导铁死亡，并与凋亡协同增强肿瘤杀伤。脂质组学和转录组学分析证实，铁死亡及免疫相关通路显著富集，表明肿瘤代谢与免疫信号发生深刻重编程。未来可探索其与免疫检查点阻断、化疗、放疗等联合治疗策略，并筛选疗效预测生物标志物。该“催化免疫治疗”策略有望为三阴性乳腺癌等“免疫冷”肿瘤及转移性癌症提供新的治疗范式，但临床转化仍需系统推进。
相关工作以“A bioinspired catalytic nanoplatform for ferroptosis immunotherapy synergy in metastatic cancer”为题，发表在《BMEMat》（新锐分区1区TOP）杂志（IF=17.2）。我院博士研究生薛盼盼为论文第一作者，燕双仟教授和南方生物医学研究中心曾雪梅副研究员为本文通讯作者。
论文链接：https://doi.org/10.1002/bmm2.70127
